S vremenom se sve mijenja, a promijenio se i Mario. Ako su prije bili poznati svi neprijatelji, a nije ih bilo toliko, sada su postali skriveni i opasniji. U Super Mario vs Mafia, naš hrabri vodoinstalater morat će se suočiti s velikom mafijaškom skupinom. Izvana su to čvrsti momci u crnim odijelima, ali zapravo su pravi banditi, štoviše, okrutni i nemilosrdni. Pomozite heroju da se nosi sa svim kriminalcima. Vjerojatno ćete po prvi put u rukama heroja vidjeti moćno malokalibarsko oružje. Zalihe streljiva na svakoj razini mijenjat će se ovisno o situaciji, ali uvijek će biti manje nego što je potrebno. Stoga svaki hitac mora doći do cilja. Jednim metkom junak može istodobno uništiti nekoliko bandita ako su na istoj traci ili uz pomoć rikošeta u igri Super Mario Vs Mafia.
